La hipótesis que ha dominado el conocimiento de la depresión durante los últimos 50 años, la hipótesis de las monoaminas, está siendo desplazada por el desarrollo de otros modelos psicobiológicos. Uno de los modelos más importantes es el de la disfunción del eje hipotalámico – hipofisiario – suprarrenal (HHS), que relaciona los acontecimientos estresantes de la vida con un proceso subyacente de sensibilización, condicionamiento y plasticidad nerviosa. La participación de sistemas moduladores complementarios a la actividad del eje HHS, (el factor liberador de corticotrofina, los receptores de los glucocorticoides y la arginina vasopresina) y la evidencia que vincula al mismo con una alteración en los niveles de serotonina, noradrenalina y dopamina, fortalecen las hipótesis neuroendocrinas de la depresión.
